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藥典2020版再發26個草案!溶出度、元素雜質、雜質分析、堆密度、振實密度再修訂!

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【摘要】:
5月24日,藥典委網站上公示了第十二批、第十三批《中國藥典》2020年版四部通則增修訂內容公示,包括26個藥典附錄,公示期為三個月。

     5月24日,藥典委網站上公示了第十二批、第十三批《中國藥典》2020年版四部通則增修訂內容公示,包括26個藥典附錄,公示期為三個月,如下:

 

0931 溶出度與釋放度測定法

     “略” 表示與 2015 年版相應內容一致

 

     溶出度系指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等普通制劑在規定條件下溶出的速率和程度,在緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等制劑中也成釋放度。

 

儀器裝置

第一法(籃法)略

第二法(槳法)略

第三法(小杯法)略

第四法(槳碟法)略

第五法(轉筒法)略

第六法(流池法)

 

     裝置由溶出介質的貯液池、用于輸送溶出介質的泵、流通池和保持溶出介質溫度的恒溫水浴組成,接觸介質與樣品的部分均為不銹鋼或其他惰性材料制成。應使用品種正文項下規定尺寸的流通池。

 

(1)流通池

     常用流通池的形狀尺寸如圖 9 和圖 10 所示,由透明惰性材料制成,垂直安裝在一個帶過濾系統裝置上(參見各品種項下的具體規定),以防止未溶解的顆粒從流通池頂部溶出;標準流通池的內徑一般為 12mm  和22.6mm;流通池的錐形部分通常充填直徑為 1mm 的玻璃珠,在倒置的錐體下端放一直徑為 5mm 的玻璃珠以防止樣品池中的介質倒流入管路;樣品支架(見圖9 和圖 10)用于放置特殊制劑,如植入片。樣品池浸沒在恒溫水浴中,并保持溫度在 37℃±0.5℃。

 

     流通池用一個夾子和兩個固定的 O 形環固定。泵應與溶出儀分開,以防止儀器受到崩產生的振動影響。泵的水平位置不得高于溶出介質的貯液池。連接管應盡量短,可采用內徑為 1.6mm 的聚四氟乙烯以及惰性材料制成的法蘭接頭。

 

     在泵的作用下溶出介質向上流過流通池,流速通常在 240-960ml/小時之間。標準流速為 4ml/min、8 ml/min 和 16 ml/min。泵應能提供恒流(變化范圍為規定流速的±5%),流速曲線應為正弦曲線,脈動頻率為 120±10 沖/分,也可使用無脈沖泵。采用流池法進行溶出度檢查的方法,應規定流速與脈沖頻率。

    (2)溶出儀適用性的考察應包括儀器的規格尺寸是否與上述規定一致或在其允許的范圍內,此外在使用過程中應周期性的監控關鍵的試驗參數,如溶出介質的體積與溫度和溶出介質的流速。

 

    (3)儀器一般配有 6 套以上測定裝置。

 

測定法

第一法和第二法 略

第三法 略

第四法 略

第五法 略

 

第六法

     普通制劑與緩、控釋制劑取玻璃珠置品種正文項下規定的流通池中。按品種正文項下規定,取 1 片(粒)樣品放在玻璃珠上,或置于支架上。裝好濾頭并將所有部件用夾子固定好。加熱使溶出介質溫度升至 37℃±0.5℃或正文規定的溫度,并以品種正文項下規定的溶出介質與流速經流通池底部連續泵入池內,流速的測定應準確至 5%。至規定的每一次取樣時間,合并洗脫液。按各品種正文項下規定的方法測定,計算溶出量。重復試驗其他樣品。

 

     腸溶制劑使用各品種正文項下規定的溶出介質;除另有規定外,同第一法項下的腸溶制劑。

 

結果判定 略

堆密度和振實密度測定法 

1.堆密度測定法

     本法用于測定藥物或輔料粉體在松散狀態下的填充密度。松散狀態是指將粉末樣品在無壓縮力的作用下傾入某一容器中形成的狀態。堆密度是粉體樣品自然地充填規定容器時,單位體積粉體的質量,單位一般以g/ml表示(國際單位為kg/m3),也可以g/cm3表示。堆密度測定值受樣品的制備、處理和貯藏的影響,即與處置過程相關。顆粒的排列不同可導致堆密度在一定范圍內變化,即便是輕微的排列變化都可能影響堆密度的值。因此,堆密度測定結果重現性不高,報告堆密度時應注明測定條件。堆密度可通過測量過篩后一定質量的粉末樣品在量筒中的體積來確定(第一法),或使用專用的體積計進行測定(第二法),也可通過測定過篩后充滿具有一定容積容器的粉末樣品的質量(第三法)來確定。

     優先選擇第一法和第三法進行測定。

 

第一法 固定質量法

     測定法 取待測粉末樣品適量(必要時,應過孔徑為 1.0mm 的篩網,使在貯藏中形成的塊狀物充分分散。過篩操作應輕緩,以避免改變粉末的性質),精密稱定,緩慢傾入玻璃刻度量筒,小心刮平頂部,應避免壓緊粉末,以最接近的刻度線,記錄表觀體積,按式(1)計算堆密度:

                  ρB  =  M?V0

     式(1)中 ρB為固定質量法堆密度,g/ml;M為待測粉末樣品的質量,g;V0 為待測粉末樣品的表觀體積,ml。

     取同一批樣品 3 份,平行測定,記錄讀數,以平均值作為測定結果。

 

【注意事項】

     (1)除另有規定外,待測粉末樣品取樣量應為 100g。

     (2)若 100g 樣品的表觀體積在 150-250ml 范圍內,可選擇容積為 250ml(最小刻度為 2ml)的刻度量筒;若樣品密度過低或過高,使 100g 樣品的表觀體積大于 250ml 或小于 150ml,則應選擇其他樣品量進行試驗,使其表觀體積在 150-250ml 范圍內(表觀體積應不低于量筒刻度的 60%),應在測定結果中說明取樣量。若 100g 粉末的表觀體積在 50-100ml 范圍內,可選擇容積為 100ml(最小刻度為 1ml)的刻度量筒。

(3)結果報告應說明所使用刻度量筒的容積。

 

第二法 體積計法

     裝置 測定裝置(圖1)頂部為一個裝有1.0mm篩網的粉末漏斗。粉末漏斗下方依次是一個加料漏斗和一個裝有四塊玻璃擋板的擋板箱,待測粉末樣品通過加料漏斗進入擋板箱后,可沿擋板滑動和反彈,降低下落沖力。擋板箱的底部為一個漏斗狀收集器,使粉末聚集并傾入收集器正下方具有特定容積的樣品接收杯里。樣品接收杯可為圓柱體(容積為25.00±0.05ml,內徑為30.00±2.00mm)或正方體(容積為16.39±0.20ml,內部邊長為25.400±0.076mm)。

 

測定法

     取過量的待測粉末樣品,經過測定裝置進入樣品接收杯直至溢出。以接觸并垂直于樣品接收杯頂部的刮刀,小心刮平杯頂,應避免壓緊或刮出杯內粉末,清除附著在樣品接收杯外壁的粉末,精密稱定杯中粉末的質量。按式(2)計算堆密度,單位為g/ml:

 

              ρB  =  M?V0(2)

 

     式(2)中 ρB為體積計法堆密度,g/ml;M為接收杯內粉末的質量,g;V0 為接收杯的容積,ml。

     取同一批樣品 3 份,平行測定,記錄讀數,以平均值作為測定結果。

     【注意事項】 若使用圓柱體樣品接收杯,待測樣品體積應不小于 35cm3;若使用正方體樣品接收杯,待測樣品體積應不小于 25cm3。

 

第三法 固定體積法

     裝置 測定裝置(圖 2,左圖)為一個容積為 100ml 的圓柱體不銹鋼量杯。

 

圖 2 固定體積法參考量器規格(左圖為量杯,右圖為杯蓋),尺寸單位為 mm

 

測定法

      取過量的待測樣品(必要時,應過孔徑為 1.0mm 的篩網,使在貯藏中形成的塊狀物充分分散),自由流入已知容積和質量的不銹鋼量杯直至溢出。按第二法同法操作小心刮平杯頂,清除附著在量杯外壁的粉末,精密稱定不銹鋼量杯和杯內樣品的總質量,按式(3)計算堆密度:

 

             ρB  =  (M1-M0)?V0

 

      式(3)中 ρB為固定體積法堆密度,g/ml;M1 為不銹鋼量杯和杯內樣品的總質量,g;M0 為不銹鋼量杯的質量,g;V0 為不銹鋼量杯的容積,ml。

      取同一批樣品 3 份,平行測定,記錄讀數,以平均值作為測定結果。

 

2.振實密度測定法

      振實密度是指粉末在振實狀態下的填充密度。振實狀態是將容器中的粉末樣品在某一特定頻率下,向下振敲直到體積不再變化時粉體柱的狀態。機械振動是通過上提量筒或量杯并使其在重力作用下自由下落一段固定的距離實現的。振實密度可通過測定固定質量樣品的振實體積(第一法和第二法)或測定樣品在已知容積量器中振實后的質量(第三法)求得。

 

第一法 固定質量法

 

裝置 測定裝置(圖 3)包括一個刻度量筒(質量為 220±44g,容積為 250ml,刻度精確至 2ml)和振實裝置(振實頻率為每分鐘 250±15 次,幅度為 3±0.2mm;或振實頻率為每分鐘 300±15 次,幅度為 14±2mm)。刻度量筒及其托架重量為 450±10g。

 

 

測定法

     照堆密度測定法(第一法)操作。將已填充松散狀態粉末的量筒固定于托架上,振實 10 次、500 次和 1250 次,記錄對應的體積 V10、V500、V1250,并精確至最小刻度。若 V500 與 V1250 之差小于 2ml,取 V1250 作為振實體積;若 V500 與 V1250 之差大于 2ml,則增加振實次數至兩次連續記錄的體積之差小于 2ml。如經過驗證可行,應盡可能選擇低振實次數。按公式 m/VF 計算振實密度(g/ml),式中 VF 為振實體積。若無法使用 100g的待測粉末樣品進行測定,可降低粉末取樣量,采用質量為 130±16g 的 100ml 量筒,固定在質量為 240±12g 的托架上,同法操作。

 

     取同一批樣品 3 份,平行測定,記錄讀數,以平均值作為測定結果。結果報告中應說明測定條件。

 

第二法 測定法

     固定振實裝置的振實頻率為每分鐘 250 次,幅度應為 3±0.2mm,照振實密度測定法(第一法),依法操作。

 

第三法 固定體積法

 

     裝置 測定裝置(圖 2)包括一個容積為 100ml 的圓柱體不銹鋼量杯和杯蓋。

     測定法 使用加蓋量杯,照堆密度測定法(第三法)操作。使用適宜的振實密度測定儀,以每分鐘 50-60 次的振實頻率,使加蓋量杯連續振實 200 次。移除杯蓋,照堆密度測定法(第三法),小心刮平杯頂,精密稱定量杯和粉末總質量。重復上述操作,連續振實 400 次。若振實 200 次和 400 次所得質量差大于 2%,需繼續振實 200 次,至連續兩次測定的質量差不大于 2%。按式(4)計算:

 

         ρT  =  (Mt ? M0)?V(4)

 

     式(4)中 ρT為固定體積法振實密度,g/ml; Mt 為量杯和粉末總質量,g;M0 為量杯的質量,g;V 為量杯的容積,ml。

     取同一批樣品 3 份,平行測定,記錄讀數,以平均值作為測定結果。結果報告中應說明振實幅度、振實次數等測定條件。

 

3.粉末壓縮性

     粉末粒子間相互作用不僅影響粉末的堆積性質,還影響粉末的流動性。因此,堆密度和振實密度的差異,能夠有效評估粉末粒子間相互作用的相對重要性,也常用作粉末流動能力參數,如壓縮性指數或豪斯納比率。

     壓縮性指數和豪斯納比率既可作為反映粉末可壓縮性的參數,也可作為反映粉末可處置能力的參數,同時,如上所述,能夠評估粉末粒子間相互作用的相對重要性。對于流動性良好的粉末,粒子間相互作用的重要性相對較低,堆密度和振實密度在數值上也較為接近。對于流動性較差的粉末,粒子間通常存在較強的相互作用,同時,堆密度和振實密度的差異也較大。壓縮性指數和豪斯納比率均可反映以上差異。

壓縮性指數按式(5)計算:

 

               100 (V0 ? VF)?V0

 

     式(5)中 V0 為松散狀態表觀體積;VF 為振實體積。

豪斯納比率按式(6)計算:

 

                        V0?VF

 

     式(6)中 V0 為松散狀態表觀體積;VF 為振實體積。

 

     根據粉末的性質,壓縮性指數測定時,可使用 V10 代替 V0,其中,V10 為振實 10 次后的粉末體積。若使用 V10 代替 V0 進行計算,應在結果中說明。

本文轉自GMP辦公室《藥典2020版再發26個草案!溶出度、元素雜質、雜質分析、堆密度、振實密度再修訂!》,文章如有侵權,請聯系刪除

 

 

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